该剧讲述了当天才医生刘铮亮（肖战饰）遭遇人生滑铁卢，被迫返回家乡从零开始的故事。他就地集结一群“不靠谱”的人，热血操刀着“最靠谱”的事，在烟火气中以人情暖意编织市井日常，开出一剂剂疗愈心灵的人生处方。

1997年，在西南地区小城雾港，陈善一家生活在西南石油单位分配的单身楼里。父亲陈福是石油管道施工项目一把手，母亲张文英是石油设计院的设计骨干，还有一个在供应站档案室工作的姐姐陈英，一家人其乐融融，陈善也将沿着父辈的道路回归石油系统。可一场意外的管道燃气爆炸事故改变了所有人的轨迹，父亲陈福死在了这场事

西北某省卫城市，西部五省的交通要道，同时也成为了西部毒品交易的最大集散地。毒品自金三角入境后，从云南出发，运抵卫城，再由卫城运往各处。在这过程中，一些唯利是图的黑势力，铤而走险，令无数人深陷毒品的迫害，更令无数家庭家破人亡。缉毒大队女队长白桦整日疲于应对各种案件，期待着上级早日能为自己增加新鲜的血液

沪漂女孩夏孜在经历失业等一系列失意后，逃离内卷的大城市回到故乡喀什，慢慢在烟火气中找回内心的节奏。在重建身边世界的过程中，她携手两位儿时好友一起找到自我、重启人生。在与疆漂青年周恒之携手改造百年客栈的过程中，也重新看见了这片土地的可能性。最终她发现，故乡从来不是退路，而是另一段人生的起点。